2013年8月，為了台大醫院愛滋器官誤植事件，陳佩琪趁柯出國時，自己開記者會爆料台大黑幕，陳佩琪雖是初次公開發言，就砲火四射，她說「（台大高層）這些人大概沒想過柯文哲有這種太太。」還說「犀利人妻不是只有控訴小三用的。」自此建立為柯強力辯論的鮮明形象，柯文哲事後直說妻子言論真的太犀利，還打趣地說，「我和馬英九一樣，管不住自己的老婆。」
2014年11月，市長選戰倒數前，柯文哲與連家爆發紅酒送禮風波，陳佩琪在臉書發文力挺柯P，事後卻被柯P要求刪文，陳一氣之下，更公開夫妻鬥嘴實錄：「我還是要跟我們家那口子講：請記得，下次千萬別讓佩琪不開心...」
2015年12月，陳佩琪出席公開活動，被問到選舉時「夫人牌」的用處，陳直言，她認為夫人牌「沒有什麼用處」，因為當時對手連勝文太太是蔡依姍，陳佩琪更說，「如果有效的話，今天台北市長就不是他了呀！」
柯P上任後，也曾因小女兒在學校遭媒體跟拍，在陳佩琪面前落淚，事後陳就曾跟柯P提過分居、甚至離婚，但她也自曝，講出這種話的時候，都被柯P當是瘋子，不想搭理。
