根據大考中心指出，110學年度的指考共有4萬919人報名，集體報考生3萬2,219人，個別報名有8,700人，創下歷史新低，其中重考生的比例約為2成。由於明年起的分科測驗使用的是新課綱，對於適用舊課綱的考生來說較為不利，因此許多考生有著今年必須考上的壓力。
去年指考就因為疫情，增加了相關的試場防疫規定，包含分區考場進出動線規劃、全面要求戴口罩、量測體溫、不開放親友陪考，維持試場通風等，面對今年更加嚴峻的疫情，大考中心宣布新增防疫措施，將每間試場的考生減半，從原本的42人降至20人，以確保考生彼此的間距能維持安全社交距離1.5公尺。考場分區每天考試完畢後進行清潔消毒，考生進入試場必須消毒雙手，並增設隔離試場分區數，隔離試場人數從10人降至5人。
大考中心主任周兆民表示，今年原先規劃1,064個試場，由於調降每間試場考生人數，含備用、防疫、隔離需求等，試場增至2,481個，為了保護監試人員，將提供口罩和面罩、手套等防疫物資，監試人員、試務人員和閱卷人員共約8,000人也已列為優先施打疫苗對象，目前施打率約9成4。
為落實防疫，提供考生每人每天一片口罩，將寄到考生報名時所填的住家地址，周兆民指出，若考生在考試過程中若沒戴好口罩，且經勸阻不聽從者，最嚴重該科以0分計算；考生進入試場時也要配合量體溫，否則將取消考試資格；假如連續測量2次額溫都超過攝氏37.5度、耳溫超過38度，將移往防疫試場應考。
由於目前仍在疫情期間，部分考生可能正在進行居家隔離、居家檢疫或自主健康管理，周兆民指出，這3類的考生危險程度不一樣，因此也會區分開來，大考中心有準備隔離試場提供應試，若考生有居家隔離或檢疫通知，務必主動聯繫大考中心，隱匿事實者最重可取消考試資格。
此外，今年除了身心障礙、重大傷病或突發傷病考生可申請1名陪考人員之外，由於不開放親友陪考和考生服務隊，大考中心提供代訂午餐的服務，考生可上網登記預訂。
今年指考沒有規劃補考措施，有家長擔心若受疫情影響恐怕只能重考，大學招聯會決定提供3選1的補救措施，包括可以選擇之前在繁星推薦錄取後放棄的校系、或是選擇在個人申請錄取後放棄的其中一個校系，也可以選擇參與考試入學分發，至多選填6個志願，再按錄取校系及志願序分發。
