在《唐人街探案》系列作品中表現亮眼的肖央，這次在《誰是兇手》裡飾演因為第一次出勤辦案而不敢開槍制伏歹徒的刑警冷小兵，不僅沒能救出受害者還導致前輩殉職，令他活在自責與愧疚當中。董子健飾演的實習警察夏木，童年時目擊跟他情同母子的老師被殺害，內心留下不可抹滅的陰影，一直到17年後，他重返當年的傷心地並找上肖央，希望能從他口中得知案件線索。
第一集開場才4分鐘，飾演董子健老師的高露便遭尾隨進屋的犯人注射藥物並割腕放血殺害，死前還面露詭異笑容，犯人的作案手法冷酷凶殘，讓人看了毛骨悚然，驚悚懸疑氛圍瞬間拉滿，「被高露的微笑嚇到」也成為微博話題，她為此特地發文表示，「嚇到大家，不好意思」。
積極拓展戲路的趙麗穎，出道15年首度接拍刑偵劇，她飾演的心理醫生沈雨是個亦正亦邪的角色，擁有雙重面貌，對待病患溫柔貼心，面對警方的訊問卻是異常沉著冷靜，她細微的眼神變化跟巧克力不離手的習慣也都引起劇迷討論。劇中，警方在調查另一起馬煜案時，得知嫌疑犯是趙麗穎的病患，在意外墜樓前曾和她聯繫，於是肖央跟董子健將她帶至墜樓地點，送上禮物和蛋糕為她慶生，想試探她的反應，但還是沒能攻破她的心防。
網友除了訝異女主角趙麗穎在劇中的心理素質異於常人以外，也戲稱這根本是「陰間版慶生會」「不知道過的是生日還忌日？」而在第四集最後，趙麗穎收到一箱神祕包裹，裡頭放著17年前海舟市連環殺人案受害者家中的物品，預告她與當年案件也有所關聯。
戲裡性格難以捉摸的趙麗穎，在拍攝現場依舊是暖心大姊姊，她見到跟她對戲的邊天揚，為配合拍攝角度只能跪在地上，馬上請工作人員拿出木箱，好讓他能夠坐著演戲。而必須細膩地演出內心苦痛及掙扎的董子健，在劇集剛開拍時誇口說：「過10天我可能會再瘦一點。」，但是他在拍攝現場卻是一有機會就吃不停，讓工作人員忍不住吐嘈「變瘦Flag說倒就倒」。《誰是兇手》週日到二晚上20點於愛奇藝國際版及IQ.COM更新。
