傅孟柏、王柏傑、簡嫚書在劇中皆有別於過往形象，傅孟柏是一位帥氣暴衝刑警，與嫌犯過招毫不手軟；王柏傑不再是油膩的「亨利」，穿上全黑勁裝演繹神祕冷冽、生無可戀的殺手。簡嫚書則是率直菜鳥刑警，看見美食來者不拒，其實深藏秘密。三人在餐桌上相遇，警察與殺手都是懂吃的美食愛好者，吃法不同卻欣賞彼此的見解，結下同桌吃飯的情誼，然而下了餐桌，對立的雙方卻必須面臨糾葛的情感抉擇。
三位演員都為本劇進行了動作及美食訓練，要如何吃得好看還要兼顧演技，三人都直呼困難，且拍攝期間幾人從早吃到晚，劇中輪番出現酸菜白肉鍋、麻辣鍋、韓式燒肉、日式燒烤、鱈場蟹等美食，去年的記者會上，王柏傑就說自己一大早就狂嗑滷肉飯還有烤肉，傅孟柏、女主角簡嫚書等人也是喇沙、豬腳等吃不停，且吃完還要拍奔跑追逐戲，可說美食吃到怕。
除了3位主演外，卡司陣容還加入柯叔元、黃尚禾、陽靚三位硬底演員，飾演勢力龐大的黑道集團重要幹部：黑道老大過世，柯叔元即將接班，敵對派系黃尚禾密謀篡位，陽靚則是貴氣麻辣鍋店老闆娘，三人雖在預告中驚鴻一瞥卻氣場十足。
《美食無間》耗時兩年籌備，嚴選台灣21家知名餐廳或小吃店家、美食品項超過35種，要將兩種截然不同的類型元素「美食」與「警匪動作」融合在一起。奚岳隆導演表示：「上了餐桌，就等於進入一個不同於現實的世界，純粹享受著美食跟友情，就算現實中充滿矛盾，那就等下了餐桌再說吧。為了適應疫情帶來的衝擊，人類做了很多的改變，《美食無間》要獻給後疫情時代的觀眾們，一個不間斷的美味解放。」
