郝柏村在1981年12月由當時總統蔣經國晉任一級上將，並調升國防部參謀總長，在職8年，成為歷任在職最久的參謀總長。1988年1月，蔣經國逝世後，郝柏村以參謀總長的身份對全民發表電視談話。
1988年李登輝繼任總統後，隔年升任郝柏村為國防部長，1990年在民進黨強烈杯葛下，郝柏村仍獲得以國民黨為多數的立法院表決同意，於6月1日就任行政院長。
郝柏村在行政院長任內以強硬作風著名，受軍系立委支持，逮捕多名槍擊要犯，並提出6年國建，主張建設「18個現代生活圈」，以及五輕動工、規劃六輕、啟動核四。
1993年，與副總統李元簇、司法院長林洋港和行政院長連戰並列，郝柏村被國民黨推舉為副主席。並在1995年和林洋港一起退出國民黨，同時被國民黨宣布開除黨籍，兩人在與新黨合作下，以無黨籍身份參選中華民國第9任正副總統、首次民選總統選舉，共獲160萬票，得票率14.9%，在4組參選人中名列第3。
郝柏村常年以反共急先鋒自居，反對中華人民共和國的合法性，支持三民主義統一中國，堅定反對台獨，他曾在立法院面對立委謝長廷的質詢時表示：「在任何情況下我都不接受台獨，這是我的良心。」
郝柏村並在2014年談及台灣未來時表示，台灣前途就是中華民國前途，而中華民國前途就應由全體中國人決定，當時的台北市長郝龍斌事後替父親解釋，郝柏村的意思是「中華民國前途由中華民國的全體民眾來決定」。
