「安全與耐受性良好，未出現疫苗相關嚴重不良反應，期間分析數據合於預期！」對抗武漢肺炎（COVID-19，新冠肺炎），備受關注的國產疫苗之一高端總經理陳燦堅，10日率領團隊宣布二期臨床試驗解盲成功，將向食藥署申請緊急使用授權（EUA），並同步向歐盟申請國際認證；另一家國產疫苗聯亞預計月底也可解盲。
根據食藥署的標準，國產疫苗想通過國內EUA審查，除要符合安全性，另採「免疫橋接」（immuno-bridging）方式驗證有效性，受試者體內的中和抗體效價必須不劣於接種AZ疫苗者才過關。中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中表示，高端EUA預計6月底審查，食藥署估3至5天會有結果，並說將透過免疫橋接計畫或大規模三期臨床試驗取得國際認同。
東南亞五國 洽台廠合作
本刊調查，二家國產疫苗解盲後除了在國內申請EUA，更三路並進著手海外市場布局，一是各自與國外機構合作，取得美國食品藥物管理局（FDA）、歐盟醫藥管理局（EMA）或世界衛生組織（WHO）的國際認證；二是與邦交國洽談簽訂合作備忘錄（MOU），在當地展開三期臨床試驗；三則是前進東南亞國家疫苗市場。
儘管國產疫苗申請我國EUA，只做擴大二期臨床試驗未做三期引發正反論戰，但本刊掌握，東南亞至少五個國家近期已陸續向我國產疫苗洽談合作，其中，菲律賓衛生部食品藥物管理局已來函表明，有意直接採認我國的EUA標準，亦即只要任一國產疫苗順利通過我國EUA審查，屆時可望不需再進行三期臨床試驗，就可直接在菲律賓施打。
不只菲律賓，東南亞其他國家包括越南、印尼、馬來西亞及泰國，也都與高端接洽疫苗臨床試驗與採購，越南、印尼傾向讓高端在當地展開數百至千人規模的小型試驗，再採取免疫橋接方式驗證效力；其中，越南衛生部轄下的國家衛生暨流行病學研究所（NIHE）已與高端簽署MOU，印尼、馬來西亞及泰國也已加快洽談的腳步。
為何東南亞國家會積極與台灣洽商疫苗合作，甚至願意採認我國的EUA？知情人士說，一是這些國家的疫情延燒，卻普遍搶不到國際大廠疫苗；二是冷鏈運輸技術的難題，mRNA疫苗都需超低溫（輝瑞／BNT攝氏零下70度、莫德納零下20度）保存，台灣的國產疫苗則是重組蛋白疫苗，只需2至8度冷藏即可，不需特殊冷鏈系統；三是東南亞與台灣人種相近，有利研發更適合亞洲的疫苗。
友邦巴拉圭 已簽署MOU
不只東南亞，根據本刊獨家取得的文件，我友邦之一的巴拉圭國立亞松森大學醫學院（FMC），已在5月12日與高端簽署MOU，準備在巴拉圭當地展開臨床試驗。文件載明「FCM有興趣在巴拉圭組織和執行高端的COVID-19疫苗臨床試驗」，至於操作細節，雙方後續將另簽協議。外交部則強調，在先滿足國內需求的原則下，樂意也願意輸出國產疫苗，提供友邦協助對抗疫情，也會居中協調繼續提供必要協助。
本刊調查，FCM 是巴拉圭知名的學術機構，設有附屬教學醫院，4月22日與高端團隊展開線上視訊會議，討論高端疫苗在巴拉圭臨床試驗的可行性，參與者包括巴拉圭亞松森大學醫學院院長巴里歐斯（Laurentino Barrios）、高端副總李思賢、國際暨政府事務處長連加恩，以及我國駐巴拉圭大使館人員等，後續雙方並在5月12日完成MOU簽署。
知情人士透露，因高端擴大二期臨床已做超過3千人，基於當地疫苗需求，FCM與高端的合作模式傾向採取免疫橋接驗證疫苗的中和抗體效價，收案規模將是小型的，而非傳統的萬人三期臨床，目前高端已將相關資料送至當地衛生單位，預計年底前完成試驗。
向海外布局 拿國際認證
國產疫苗積極在海外布局為的是取得國際認證，打入國際市場。高端、聯亞一方面採取「類輝瑞／BNT」模式，在當地找尋藥廠、非政府組織或學術研究單位等合作夥伴，以解決資金、大量臨床人數及台灣非國際組織會員國等困境，便於進入海外市場，另因各系統的法規及門檻不一，高端、聯亞也透過各自管道對接當地法規單位，以便後續提出臨床試驗申請，取得認證。
其中，率先解盲的高端除向國內申請EUA，也宣布將優先向歐盟EMA申請三期臨床試驗，以取得疫苗常規藥證及國際認證。
本刊調查，高端3月起就與歐盟法規單位對接討論臨床流程，優先選擇歐盟原因在於法規較彈性，一是允許申請方提出「多國、多中心」模式，收案基地不一定要在單一國家，可採一部分在歐洲、一部分在台灣；二是歐盟在5月26日WHO的視訊專家會議已表態支持，以免疫橋接取代傳統三期臨床。高端目前計畫與荷蘭的合作夥伴一起向歐盟提出申請，至於臨床基地將依循歐盟的建議進行調整。
此外，因美國FDA近日有意關閉疫苗EUA的申請，高端將嘗試直接申請美國FDA的藥證。本刊掌握，高端在一期臨床就曾向美國FDA申請美國新藥臨床試驗（IND）審查，目前已補件完成，因中南美國家多數採認美國的IND，因此高端除與巴拉圭FMC簽署MOU、展開免疫橋接的小型臨床試驗，同時也準備在中南美洲進行傳統大型的上萬人三期臨床試驗，合作國家除了巴拉圭等邦交國，亦涵蓋非邦交國，目標是取得美國FDA藥證。
與印度聯手 叩關WHO
至於預計月底解盲的聯亞，海外布局路徑有二，一是向美國FDA申請IND以取得美國認證；二是與印度藥廠合作，直接叩關WHO列入疫苗清單。
聯亞董事長王長怡日前公開表明，早已和印度、巴西政府洽談合作，其中印度更已在5月28日收到聯亞的新藥研發文件，近期就會在當地展開大型三期臨床試驗，初估受試者超過1萬1千人就可取得有效數據。
為布局海外市場，聯亞去年初先以特殊專案募資在美國成立子公司COVAXX，籌措資金以支持COVID-19疫苗及檢測試劑的全球開發與商業化，另宣布與印度藥廠Aurobindo Pharma合作，未來將供應疫苗至印度、聯合國兒童基金會等，去年4月COVAXX又與United Neuroscience合併為Vaxxinity公司，直接由WHO會員國之一的印度，向WHO提出疫苗認證，藉以進入國際市場。
不過，即便二家國產疫苗取得國內EUA並向海外布局，以時程估算，最快今年底才有可能取得國際認證，屆時施打國產疫苗的民眾，仍可能面臨半年空窗期，即入境他國的檢疫方式異於施打其他國際大廠疫苗者。
對此，高端高層接受本刊採訪說，國產疫苗屬蛋白疫苗，較穩定、無嚴重副作用，現階段任務是「先讓台灣人保命」，有商務出國需求者，建議政府讓人民評估可承受的副作用後，自行選擇疫苗廠牌解決。陳時中在立法院備詢時坦言，國產疫苗的確有無法及時得到國際認證的風險，後續等預約系統上路、國外疫苗陸續到位，就可開放選擇。
疫苗保護力 指標未出爐
回溯國內EUA審查標準的決策過程，食藥署去年5月開始著手規劃符合台灣現況的臨床試驗策略，因台灣去年並無疫情大流行，國內執行三期臨床試驗只能顯示出免疫原性、無法確認療效，但總體人數仍要符合安全性的門檻，去年10月專家會議參考WHO和美國FDA指引，對疫苗上市前的安全性，要求至少有3千人累積資料，最後決議採擴大二期方式，受試者須3千人以上並通過審查，即可因應疫情需要取得EUA供國人施打。
接著，食藥署在6月10日公布國產疫苗EUA標準，除二期臨床要有逾3千名受試者資料以確保安全性，另提出以免疫橋接驗證疫苗有效性，並已在3月起委託衛福部立桃園醫院，蒐集200名接種AZ疫苗後的民眾作為對照組，受試者體內的中和抗體效價只要不低於AZ疫苗，就能通過EUA審查。
不過，一般二期臨床在於驗證安全性，國產疫苗未進行大規模三期就申請國內EUA，仍在國內引發論戰。過去國際普遍以「保護力關聯指標」（CoP或ICP），作為疫苗保護力依據，多數須透過臨床三期數據建立驗證標準，例如B型肝炎疫苗、多價流感疫苗等。我國醫藥品查驗中心表示，WHO已找各國法規單位、疫苗研發者及專家開會討論指標尚無結論，但接種疫苗後產生的中和抗體被認為是極有潛力脫穎而出的指標。
在標準出爐前，各國法規單位認可且行之有年的作法是免疫橋接。但新冠疫苗能否比照採用，各國意見分歧，歐盟已表態支持，英國也認可且核准以此方式驗證，做法是把受試者分兩組，一組接種已核准疫苗，一組接種新研發疫苗，驗證是否相對已上市疫苗在中和抗體效價上有較好的反應。台灣EUA審核標準就採此方式。
曾參與WHO視訊會議的長庚新型病毒研究中心主任施信如表示，以流感為例，疫苗每年更換，不可能再做三期，因此以血球凝集酶抑制試驗來驗證「HI效價」，類似中和抗體效價試驗；但流感疫苗都是去活化病毒製成，新冠疫苗卻有mRNA、蛋白質、腺病毒等不同平台製成，較難訂出比較基礎。
她說，比較中和抗體效價須在同個實驗室進行，否則培養條件、病毒量計算都不同難以直接比較，這次高端解盲有人拿中和抗體效價的GMT值跟國外疫苗比較，這類解讀並不正確。
打國產疫苗 宜持續追蹤
對於國產疫苗解盲數據，施信如表示，高端的結果只顯示打了會產生抗體、對近4千位受試者安全性無虞，學理來看副作用較低，但AZ施打後出現血栓，莫德納也是打了才出現過敏性休克，這些都需長期追蹤，國產疫苗即便通過EUA，仍應持續追蹤以驗證保護力且應補完三期臨床，政府也應把國產疫苗EUA驗證可能的誤差與極限告知大眾，讓國人自行判斷是否施打。
