警方透露，消防局初步勘驗，研判起火點在一樓，而目擊者說，起火前有聽到一對男女在一樓吵架，下午警方已經找到這對情侶，將他們帶回警局偵訊；鹽埕分局長蔡鴻文指出，目前警方僅將這對情侶列為「關係人」，請他們協助警方調查，還未列為犯罪嫌疑人。
此外，起火前有一名男子經過，被監視器拍到，警方證實，這個男子是城中城大樓一名劉姓計程車司機，他已經被排除涉嫌縱火；另有2名關係人，也同樣被以「協助調查」名義傳訊，警察局長黃明昭表示，還得擴大查訪目擊者與住戶，才能確定是否縱火引起這場死傷慘重的大火。
警方懷疑縱火的原因，是因為住戶葉姓婦人（70歲）說，起火前，他兒子聽到連續2聲爆炸，然後火勢蔓延，濃煙迅速密佈，她趕緊叫兒子打119，接著母子逃出火場，在消防人員抵達之前，只聽爆炸聲不斷，而葉婦清楚看到，火勢從靠近府北路、大有街口蔓延，很快的，整棟大樓都被火舌吞噬。
火警發生後，為何縱火？可能是誰？一整天傳得繪聲繪影。當地府北里里長林傳富透露，最先起火的府北路、大有街口一帶，有家古董店，經常有街友聚集，抽菸喝酒，起火前有里民聽到吵架聲，懷疑是街友齟齬。
消防局查訪後指出，有居民說，大火是從二手電器行的店面開始燃燒，也有說從古董店，詳細起火地點、原因，是否人為縱火，仍須火場鑑識人員勘驗、調查後才能確定，目前對「縱火說」的研判
除了警消展開調查，高雄地檢署也指派主任檢察官洪瑞芬、檢察官廖偉程，指揮高雄市刑大、鹽埕分局、消防局，組成專案小組，追查這起火警疑雲。
此外，由於葬身火窟的罹難者人數眾多，雄檢已指派多組外勤檢察官，並協請橋頭地檢署支援法醫人力，由檢察官率同法醫趕赴相驗，在家屬抵達後立即進行相驗程序，協助指認遺體，確認死亡原因核發相驗屍體證明書，以俾由家屬領回遺體處理後事。
