《和平歸來》劇情環繞醫療和政治兩大主軸，反映政治決策對醫護人員、醫療體制造成的影響。製作人汪怡昕指出，最初計畫製作4集，考量封院前政治角力、醫療環境變革、社會氛圍等複雜的因果關係，決定延長為7集。
柯宇綸角色既有醫師專業背景，又負責執行政府主管交付的任務，是串聯兩方勢力的橋梁，帶領觀眾了解政策指令背後真相，角色被指似SARS期間擔任和平急診室主任的張裕泰，以及曾任衛生局三科科長的沈希哲的綜合體。
張詩盈扮演的台北市衛生局長「許書華」，以及陳以文飾演的博愛醫院院長，分別以時任衛生局長邱淑媞與和平醫院院長吳康文為原型加以改編，2人至今仍飽受醫界批評，邱淑媞甚至留言給製作人汪怡昕，表示會請律師陪同看劇，以免形象遭到惡意扭曲。
汪怡昕笑說：「許書華不是最壞的！有觀眾看完覺得不那麼討厭局長，能理解她的無奈。」編劇根據田調、口述訪問資料交叉比對，揣摩人物心情，再加入戲劇元素詮釋，反而緩和角色給人的刻板印象。「了解歷史背景後，會發覺每個角色都被長久制度影響，有應為和不得不為的難處，觀眾以為的壞人也會有轉折。」
他舉出首集院長帶領護理師在醫院大廳鞠躬迎賓的奇特景象，起因於1980年代中後期，政府推動醫療法令鬆綁和私有化，用政策鼓勵私人及財團投入興建醫院，同時要求公立醫院自負盈虧、降低補助，導致公立醫院得設法賺更多錢。
「醫院開始重視來客數和占床率，院長會親自巡房、親切記下病人的名字，讓病人賓至如歸，並且嚴格管控物資、避免囤物浪費，疫情來了一下子湧入大批病患，才會無法應付，一發不可收拾。」因為經歷SARS的血淚教訓，感染控制意識抬頭，還促成醫療法規修改，都是汪怡昕想透過戲劇呈現的事。
