2017年，監製李耀華因擔任優良電影劇本評審，對劉存菡的獲獎劇本（原名《煞塵爆》，後改為《疫起》）印象深刻。「除了SARS時期的背景，更特別的是人物很立體，醫護對白、專業術語表現非常真實，但篇幅很長。」2年多後，李耀華與該片聯合監製、也是故事共同發想人張庭翡，考慮合作拍片，不久就爆出新冠肺炎疫情，「這像是徵兆，提醒我們認真規劃。」
李耀華和張庭翡決定邀請電視金鐘獎導演林君陽執導，林君陽一方面認為劇本的故事線得大幅度剪裁，也因之前執導劇集《我們與惡的距離》的經驗，對此題材有些忐忑。「處理這類具議題性與真實事件改編的故事，要有被挑戰的心理準備。」2020年底，電影企劃案以「在類型片架構下，以完整製作團隊為核心，展現與時事議題直球對決的創作企圖心」為由，獲金馬創投百萬首獎。
李耀華指出，由於影片主題嚴肅，如果一開始就在議題先行的概念下，投資者可能有疑慮，因此先以類型片包裝，推動案子進行。導演林君陽則表示，「起初設想的參考標的是《屍速列車》，描繪封閉空間和限定時間內的災難，穿插親情、愛情的糾葛與人心險惡。」
「這種設定產生某種興奮感，但往下發展卻有困難，因為活屍看得見，病毒看不見。活屍片的恐怖和精彩的動作元素，在這部片並不成立。」不過林君陽發現，正因病毒看不見，反而造成角色的恐懼、輕忽或勇敢，產生戲劇張力，顯現各自的性格，推動故事往另一個路數走：動作類型元素減少，轉而偏重災難逼出的人物心理狀態。
由於編劇劉存菡是護理師出身，在執筆前做過深入的田調與資料搜集，因劇本已有扎實基礎，修改時為凝聚焦點，不得不捨棄某些生動的周邊人物。林君陽說：「我們理出王柏傑飾演的醫師與曾敬驊飾演的護理師2條主線，另外因當年和平醫院封院時有記者潛入，我對記者的角色很感興趣，也將自己的想法放在上面，所以把這條線拉大。」
拍攝之前，林君陽和主要演員多次與曾被關在和平醫院的林秉鴻醫師等人面對面訪談，了解當年驟然封院的混亂情況與感受，再轉化為表演和影像。
為表現醫護專業與真實感，林君陽和演員們請專人指導各種醫療技術。
為表現醫護人員的形象與專業，並達到醫療場面的真實感，林君陽和演員們先與不同醫護聊天，理解他們的生活與職業特質，同時請相關人員指導各種醫療技術，並安排實習課程。包括請外科醫師教導王柏傑手術步驟，借用長庚護校教學場地讓演員們練習心肺復甦術、模擬手術過程等。
林君陽透露，拍攝外科手術傷口縫合，有些劇組會使用質感與人皮相似的豬皮，因此王柏傑、項婕如等演員都買豬皮先在家反覆練習。「等他們學會，在開拍前完整進行一次手術流程。此時會在假人肚子裡塞入豬內臟，但因豬的構造跟人不一樣，所以會請醫師調整器官的大小、位置，醫師先示範手術流程，演員再跟著實際操作。」
真正拍攝手術場面時，劇組全部使用泰國特效團隊打造的特殊道具，包括依真人比例製作的內臟、皮膚、胎兒等。李耀華表示，之前她監製劇集《罪夢者》裡的假臉、人頭等，都由該團隊負責，所以這次再度合作。「對方遠在泰國，又因疫情要透過大量視訊溝通，但他們經驗豐富且細心，不斷詢問會怎麼拍、畫面構圖、寫實的程度與數量等細節，促使我們必須把原本粗略的想像落實為可以拍攝的方式，讓影像更到位。」
2場手術重頭戲因事前已清楚所有環節，拍攝時盡量依實際狀況完整操作劃刀、電燒等流程，甚至王柏傑開刀戲中，身邊所有演員都是真正的醫護人員，教他手術動作的外科醫師就站在王柏傑對面，飾演助手。影片剪接完成檢查時，又請醫護最後確認，整場戲也因真實格外震撼。
至於片中主要場景「北臺聯合醫院」，是由4所廢棄醫院取景而成。林君陽解釋，因大廳封院的戲需要拍1週，營業中的醫院不可能出借，所以改找廢棄醫院。在藝術指導黃美清率領的美術團隊重新改裝下，藉統一的標示系統、視覺風格等，融合成一家有大廳、病房、急診室的大醫院，連建築外觀也吻合8、 90年代特色，符合SARS發生時，已經有10年到20年歷史的感覺。
《疫起》製作宣發預算近7,000萬元，從籌備、拍攝到上映，歷時3年多，橫跨台灣新冠肺炎疫情的起落。林君陽坦言，疫情深深影響他的創作思考。2020年籌拍初期，疫情剛發生，對未知的恐懼讓他直覺想專注於記錄恐懼。2021年不斷修改劇本期間，是台灣守住疫情、期待『加零』的時候，劇情不知不覺想向醫護致敬。
故事不是只講SARS或新冠疫情，而是泛指一切生命中突如其來的災禍。
到了2022年開拍前、最後修本之際，烏俄戰爭開打，林君陽看到遠方戰火，覺得故事有另一個層次，它不是只講SARS或新冠疫情，而是泛指一切生命中突如其來的災禍。「這部電影上映時，台灣已走出疫情陰霾，我在影片最後留下一道陽光，希望大家記得經歷的事情，但要繼續往前看。」
