近百年來，成千上萬的研究者希望找到疾病背後的元凶，但結果卻是在幾大猜想和假說中搖擺不定，其中比較主流的觀點集中在類澱粉樣蛋白質堆積以及Tau蛋白質過度磷酸化這兩方面。
事實上，近年來靶向這兩種假說的臨床試驗結果並不理想，各大藥物研發企業紛紛折戟沈沙，沒有人知道現在正在走的路原本就是一條死胡同還是只是因為面對的是一座難以翻越的高牆。
不可預防，也不能治療，阿茲海默症成為了一種溫柔的絕症。藥物研發進入了自我懷疑、踟躕不前的怪圈。
而就在近日，來自桑福德-伯納姆醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學聖地亞哥分校的科學家們在著名期刊Nature上發表了他們重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿茲海默症患者的大腦細胞基因組信息，發現在阿茲海默症患者神經細胞內編碼β澱粉樣蛋白前體的APP基因發生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿茲海默患者獨有，且部分結果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。
不僅如此，通過進一步的分析推測，導致致病的遺傳嵌合結構形成的重要參與者之一可能就是逆轉錄酶。這是一種存在於部分 RNA 病毒中、具有逆轉錄活性並能以 RNA 為模板合成 DNA 的酶。被逆轉的序列重新插入原始基因組中，進而使基因組產生永久的變化，而這也正是 HIV 致病且難以根治的原因。
如今的這一發現，堪稱是阿茲海默症病治療史上的裏程碑式事件。這一發現不僅成為β澱粉樣蛋白沈積假說的有力證據，意味著過去幾十年的研究並沒有白費，更為臨床藥物的開發提供了思路，對於頑疾，相對於揚湯止沸，也許這次我們可以真正做到釜底抽薪。
蒙著眼睛的抗爭
阿茲海默症，俗稱老年癡呆症，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。這種疾病多發於 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。一般來說，確診後的平均存活時間為 3-9 年。
目前僅美國就約有550萬人患有阿茲海默症，50萬人患有帕金森病，在我國， 阿茲海默症患者數目約為1000萬，且每年約有30萬新發病例。隨著醫療條件的提升，人們變得越來越長壽，可以預見患者數目將持續增長，由於後期需要高額的醫療開支與護理費用，這種疾病不僅是家庭也是社會的巨大負擔。
1906年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿茲海默首次發現並以他的名字命名這種疾病。至今，百餘年已經過去，人們仍舊沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。
與健康腦相比， 阿茲海默症患者會出現腦萎縮。在顯微鏡下， 阿茲海默症病患大腦中的β澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由微管相關蛋白質 Tau 蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成。目前學界普遍將阿爾茨海默病視為一種由於β澱粉樣蛋白質和Tau蛋白質錯誤折疊堆積引起的疾病。
說到澱粉樣蛋白假說，就不得不提到 APP 基因。APP 基因位於第 21 對染色體上，它編碼了一個穿過神經細胞膜的跨膜蛋白，即前類澱粉蛋白質（APP）。這一蛋白對於神經元的生長、存活和受傷後的修復都發揮著十分重要的作用，而β澱粉樣蛋白實際上就是 APP 的一部分多肽片段。
在細胞中，在蛋白質完成自身功能後，往往會被酶切割成為小段並隨之水解代謝。但某些特殊情況下，APP 蛋白切割而來的β類澱粉樣蛋白質既不可溶，也不降解，在神經細胞之間形成堆積的團塊，最終引發疾病。
近年來，眾多臨床試驗紛紛以β澱粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β澱粉樣蛋白斑塊的形成，但結果並不理想。
