【大腦S01E09】貓咪不但拯救世界，還能讓你得諾貝爾獎！
今天的故事主角，是1981年諾貝爾生醫獎的得主。1981年的諾貝爾生醫獎得主有三位，分別是Roger Sperry、David Hubel、以及Torsten Wiesel。他們的共通點有兩個：第一，他們都跟腦神經科學有關；第二，都跟貓有關。
說到跟貓有關，大家應該也可以猜到是怎麼一回事。沒錯，就是拿貓來做實驗。拿一般常見的寵物（如：貓）來做實驗，大家直覺可能覺得有一點殘忍、不人道。但，為什麼用老鼠作實驗，大家可能覺得還好，用貓或狗做實驗，卻會覺得不道德呢？為什麼吃牛肉豬肉，很多人可能覺得好吃，但是吃貓肉狗肉，很多人就會氣得跳腳呢？我們今天暫時不討論這問題背後的哲學和倫理議題，大家可以先思考看看，改天有機會我們再來談。今天要來深入介紹的，就是以「貓」來做腦神經科學實驗，到底發現了什麼結果，可以讓這三位科學家拿到諾貝爾獎。
休伯爾和與三神器
好，首先要介紹的，就是David Hubel 和 Torsten Wiesel，我們就以休伯爾和威澤爾稱之。休伯爾1926年生於加拿大，1947年大學畢業後，決定進入醫學院。早年的休伯爾對神經生理學非常有興趣，但是他是醫學背景出身，對於神經電生理的實驗方法一竅不通，因此在早期的實驗學習過程中不斷碰壁，尤其是當他需要把電極插入神經細胞中以記錄神經活動的時候，總是屢戰屢敗。
很快地，休伯爾就明白：如果要成功的記錄神經細胞的活動，一定要三項利器才行。第一，這個電極必須要非常的細，因為電極要夠細，才能精準的插入神經細胞之中；如果電極太粗，它插到大腦中就只是胡亂破壞而已，根本測量不到任何神經活動。第二，這個很細的電極必須夠硬，因為要夠硬，才能一路穿刺過大腦組織並仍保持電極的完整。第三，要有精準的機械來輔助穿刺的動作，若只是用手動來穿刺，很容易出現誤差而導致失敗。
關於這三項利器，喜歡親自動手做實驗的休伯爾很快就找到了方法。首先，在因緣際會之下，他學到了一項利用電解方式來溶解鎢絲的技術，這種方式可以讓鎢絲的尖端變得非常尖銳，因此解決了電極必須夠細的問題。第二，鎢這種金屬的硬度非常高，所以也解決了電極必須夠硬的問題。第三，休伯爾最後發明了一種用液體液壓方式來緩慢逐步推進電極的機器，因此也解決了穿刺不精準的問題。有這三項神器在手，休伯爾終於可以順利記錄神經細胞的活動，也開始準備展開他的科學問題探索。剛好就在這個時期，這三項神器也讓休伯爾小有名氣，很多世界各地的科學家都來和他學習這項技術，而前來學習技術的其中一位科學家，就是Torsten Wiesel，威澤爾。
克夫勒與神經節細胞
1958年，意氣相投的休伯爾和威澤爾在約翰霍普金斯大學再度相遇。他們兩人當時一起在克夫勒（Stephen Kuffler）的實驗室之下進行研究。這位克夫勒，也是大名鼎鼎的一號人物，他常被視為是現代神經科學之父，也是後來哈佛大學神經生物學系的創立學者。當年克夫勒最知名的發現之一，就是他發現「貓的視網膜神經節細胞的接受域，具有像甜甜圈、或是像同心圓一樣的結構」。
光是這句話，裡面的資訊量就相當濃厚。我們要來幫大家拆解一下，這句「貓的視網膜神經節細胞的接受域，具有像甜甜圈、像同心圓一樣的結構」代表什麼意思。首先，「視網膜神經節細胞」。大家都知道視網膜上有感光細胞，這些感光細胞在接收到訊息之後，會把訊息傳入大腦；不過在傳入大腦之前，會先經過一些神經細胞，其中，「神經節細胞」（Ganglion cell）細胞也在視網膜上。克夫勒當年的傑作之一，就是記錄這些視網膜上的神經節細胞，看看他們的「接受域」（receptive field）長什麼樣子。所謂的接受域，就是當施以刺激時，可以讓神經細胞產生反應的特定區域；換句話說，就是一個神經細胞可以接收到刺激的區域範圍。
用實際的例子來解釋，就是：我們可以隨便選擇視網膜上的一個神經節細胞，來記錄它的神經活動。接下來我們就可以問，視網膜哪些地方出現光的時候，這個神經節細胞會出現反應呢？這個神經節細胞，會對整個視網膜上的任何一個部位的光照都有反應？還是只會對某些特定的局部區域上的光照有反應？如果是只對特定局部位置的光照有反應，那到底是哪些區域？這個區域是圓形？方形？還是不規則形呢？
接下來的實驗過程很簡單，我們如果想要知道這個神經節細胞的接受域有多大、長什麼樣子，就可以拿一個小光點逐一去照視網膜上的每一個部位，看看照到哪邊的時候，這個神經節細胞會出現反應，最後把視網膜上的這些部位整理出來，就知道這個神經節細胞的接受域長什麼樣子了。
透過這樣的方法，克夫勒發現：視網膜上的神經節細胞的接受域，長得像是甜甜圈形式的同心圓；也就是：如果我們把某一個神經節細胞的接受域直接標記在視網膜上，這個接受域的形狀就像是甜甜圈那樣的同心圓（或有點像舊版的五十元硬幣那樣的形狀，中間有金色圓形，外圍則是銀色一圈）。當光照在「甜甜圈的麵包區域」時（也就是五十元硬幣周圍的銀色區域），這個神經節細胞就會活化；但如果把光照在甜甜圈的中央空洞部位（或五十元硬幣的中央金色部位），這個神經節細胞就會被抑制。這種神經節細胞被稱為是「中央關閉周圍啟動」細胞（off-center cell）。還有另一種完全相反的神經節細胞，是當光照在接受域的正中央時會活躍，但當光照接受域的邊緣地區時則會抑制，這種神經節細胞被稱為是「中央啟動周圍關閉」細胞（on-center cell）。
克夫勒的重大發現，也就是發現了「貓的視網膜神經節細胞的接受域，具有像甜甜圈、像同心圓一樣的結構。」而當休伯爾和威澤爾在克夫勒實驗室中，拿著他們集三項神器於一身的探針儀器，準備找尋新的一批神經細胞下手時，自然就想到了一個問題：「如果視網膜上的神經節細胞的接受域具有同心圓結構，那大腦中的神經細胞的接受域，是不是也有類似的同心圓結構？」
馬戲雜劇舞台和不斷的失敗
休伯爾和威澤爾馬上就開始進行實驗量測。他們原本以為，有集三神器於一身的測量探針在手，應該可以馬上解答這個問題；沒想到，迎接他們的竟是一連串的挫折與失敗。
比方說，他們一開始使用的都是克夫勒的實驗設備；不過，由於克夫勒的實驗設備大都是用來測量貓的視網膜神經節細胞的接受域，拿來測量大腦皮質裡的神經細胞的接受域效果就會大打折扣。又如，克夫勒用了一種貓咪頭部固定器來固定貓咪的頭部時，使貓的頭稍微朝上仰，貓的眼睛才能朝上以便實驗人員觀察光點究竟是投射在視網膜的哪一個位置。此外，由於以前的實驗都是使用圓形光點，而視網膜中的神經節細胞也似乎很喜歡這種形式的光，所以休伯爾和威澤爾當然也就順理延用。
沒想到，他們不管怎麼照貓的視網膜，視覺皮質中的神經細胞都完全不為所動。他們記錄的第一個細胞，叫做「細胞第三千號」。之所以稱為「三千號」，是因為隔壁實驗室有另一位神經電生理學領域的世界權威──蒙克梭（Vernon Mountcastle），他已經記錄過超過900顆以上的細胞；休伯爾和威澤爾知道自己再怎麼努力也追不上這個數字，只好採用阿Q精神來自我激勵一下，直接把自己記錄的第一個細胞命名為第三千號，第二顆就是第3001號。當蒙克梭來關心他們的實驗時，他們一定會刻意報出細胞的編號，來試圖加深蒙克梭對他們的印象。
雖然有這段好笑的插曲，但是不管細胞的名字怎麼取，一個月之後，他們仍然毫無所獲，這些細胞對圓形光點毫無反應。最後，他們終於受不了，決定改變方法。他們發現，視網膜雖不是很大，但是以小小的光點逐一照視網膜，也需耗費很久的時間；而且，他們常常照到最後卻忘了自己哪個區域曾經照過。所以，應該需要換個方法才會比較有效率。於是，他們決定放棄使用光點來照視網膜，改成直接讓貓咪去看投影螢幕上的影像；換句話說，他們想要直接在螢幕上投影，看看貓的視覺皮質中的神經細胞在看到什麼樣的圖樣刺激時會產生反應。
那要怎麼投影呢？剛剛我們曾提到，克夫勒有一個可以固定貓咪頭部的特殊固定器，它可以讓貓咪的頭和眼睛往上仰。當時因為沒有其他的固定器，休伯爾和威澤爾只好繼續使用這種固定器。為了配合貓咪的視線仰角，投影用的螢幕只能擺到天花板上才行；也因此，當時整個實驗室的天花板上放了很多竹竿跟白布，看起來就像是馬戲雜劇團的現場一樣。另外，所有人做實驗也通通要被迫配合貓咪的視線仰角，必須累得半死的一直抬頭。
然而，即使換了這樣的投影方式，仍然一無所獲。他們測試過各種形狀和不同大小的光點，測試過不同的投影位置，這些視覺皮質中的神經細胞完全不為所動。他們甚至試過正妹圖，結果一樣，這些細胞總是宛如死水一灘。
意外的發現
當時，神經科學家都習慣把神經活動連接到音響上，只要一記錄到細胞活動，就可以聽到聲音。有一天，他們在記錄一顆視覺皮質中神經細胞的頭幾個小時仍採用投影片來投射圓形黑點，但是基本上都鴉雀無聲；當他們在更換刺激材料時候，突然之間，這個細胞有如機關槍一樣槍聲大作！這一串機關槍響後，大家先是一陣錯愕，不敢動彈，然後馬上開始尋找到底是剛剛什麼動作所造成的。在經過迅速幾次測試後，終於謎底揭曉──原來，這顆細胞是對投影片邊緣上的「直線」有反應！當他們更換投影片的刺激時，投影片的直線邊緣會在視網網上造成直線的投影，而這種直線就是這種神經細胞所喜歡的圖形；另外，休伯爾和威澤爾還發現，這顆神經細胞只對某個特定傾斜角度的直線有反應，如果不是這個傾斜角度的直線，這顆細胞就不會有反應。
簡單細胞
現在我們把這種細胞稱為「簡單細胞」（simple cell）。為什麼視覺皮質裡的簡單細胞會喜歡直線？會有這種直線形態的接受域呢？大家其實只要仔細想一想，如果我們把視網膜上的神經節細胞的接收域連結整合起來，會出現什麼型態？就可以理解其中的道理了。視網膜上的神經節細胞的接收域是小的圓形，如果把好幾個圓形排成一排串起來，是不是就會得到一條直線呢？
所以，視覺皮質中的神經細胞，基本上就是接收了一排來自視網膜的神經節細胞的訊號，其接受域也大致就是這一排視網膜神經節細胞接受域的集合。
複雜細胞
除了這些簡單細胞之外，休伯爾和威澤爾後來還發現了另一些細胞，比方說「複雜細胞」（complex cell）。這種複雜細胞的接收域很有趣，只有特定傾斜角度的直線往特定方向移動時才會反應，例如某個複雜細胞可能只在視野中出現往下移動的水平直線時才會活躍。這種複雜細胞又是怎麼回事呢？為什麼會出現這種形式的接受域呢？有些聰明的聽眾可能已經想到答案了──這種複雜細胞，基本上就是接收了來自一整排簡單細胞的訊息。只要這一整排簡單細胞依照時間順序依序反應，這個複雜細胞就會反應。比方說，當視野中出現往下移動的水平直線時，就會有一整排對水平線有反應的簡單細胞依序變得活躍，而這一整排的訊號依序傳入這顆複雜細胞後，就可啟動這顆複雜細胞。
大腦一關關的逐步整合簡單訊息
以上，就是休伯爾和威澤爾的故事。我們至少可以從這個故事中學到兩件重要的事。第一件事，是關於大腦運作的原理；第二件事，是關於科學運作的方式。
關於第一件事，大腦運作的原理，它解釋了大腦如何在簡單的分析和整合之後，從視網膜到視覺皮質的短短幾道程序，就出現了由簡單到逐漸複雜的訊息處理過程。視網膜第一關有「感光細胞」，經過簡單的區域彙整之後，到了視網膜下的「神經節細胞」就已經可以處理圓形；到了「視覺皮質」，就可以再把一些排成一線的圓形整合起來，處理直線和傾斜角度；再到下一關，把一排直線依照時間順序整合起來，就可以處理方向動態了。
所以說，我們處理複雜圖形的方式之一，或許就是透過這樣的資訊拆解，然後再逐步整合而已！畢竟，再複雜的圖樣，也可以拆解成圓形、直線和動態的組合，最後被大腦輕鬆處理。
第二件事，關於科學運作的方式。許多人常常會說，休伯爾和威澤爾的發現，就是「偶然勝過努力」的例子！但是事實上，休伯爾自己並不認為這只是偶然的發現。休伯爾認為，他們的發現確實是出乎他們的預期，但是一點都不偶然，因為他們已經嘗試過各式各樣的可能錯誤。正是因為他們不堅持以某些制式死板的方式進行實驗，才讓各種可能性得以產生。雖然神經細胞的運作方式最後出乎他們的預期，但是這樣的發現可不是偶然在街上就可以瞥見的！
以上就是貓、休伯爾、威澤爾以及1981年諾貝爾生醫獎故事。我是大腦好好玩的節目主持人謝伯讓，用科學故事，讓腦說話，我們下次再見！
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