在《惡靈古堡 反抗》推出之前，泥巴娛樂就曾與卡普空合作，將過去舊作《惡魔獵人三部曲》及《鬼武者》，移植到新世代的主機上。所以當卡普空計畫重製《惡靈古堡3 》時，也向泥巴提出邀約，委託這次線上遊戲新作的開發。
「整個過程中跟我們的合作算是滿頻繁、也滿密切的。」李健源回憶，這個專案在2年多前啟動，雖然開發主要由泥巴團隊負責，但卡普空為了確保《惡靈古堡》系列一貫的豐富遊戲性，「他們一開始在非常前期的時候，派一位總監常駐在台北這邊，跟我們一起討論像世界觀、背景設定啊，角色設定等等的這些東西。」對方也給予開發工具的支援，「我們這次也是使用卡普空社內的RE Engine，這個Engine過去是比較少是提供給外部人使用；為了這款遊戲，有幫我們客製化功能這樣。」
讓老玩家認同 絞盡腦汁融入原作世界觀
遊戲主要特色之一的「非對稱對戰」玩法，也是由泥巴娛樂提出。遊戲總監楊承圃表示卡普空找上他們時，主題就是要做PvP（玩家對戰）連線遊戲；因此團隊最初思考的重點在於：「要怎麼用《惡靈古堡》它的世界觀，做玩家可以接受的多人遊戲？」李健源也認為這是開發過程中的一大難題，因為整個遊戲要能讓玩家認同「這就是存在《惡靈古堡》背景故事裡面的一個事件」，「讓所有的設計在這個設定下都make sense（合理），我們也是花了滿多心血。」
楊承圃分享，他們首先參考了遊戲歷代作品。「我們想到《惡靈古堡》世界觀設定裡面，都會有一個首腦在背後控制；這個設定還滿有趣的。」此外，相較於近年新作較多採用「第三人稱視角」，他們看到也有一些老玩家懷念早期作品的「固定視角」；因此形成了「首腦」加上「固定視角」的初步概念。
不過，既然要做玩家連線對戰，那勢必得要有兩方對抗；楊承圃與團隊成員評估，如果遊戲內也是在「人打人」的話，可能就少了一些《惡靈古堡》的感覺。「《惡靈古堡》都是人在打殭屍，在逃走，在打他們（身處）的環境。」「那我說，假如環境、殭屍這些很《惡靈古堡》的東西才是敵人的話，還是可以背後有人在控制，這個可能會很有趣。」
《惡靈古堡 反抗》最終推出的遊戲設計，是由4位玩家扮演被保護傘公司抓走的「生存者」，在限時內合作從實驗室逃脫；而1位玩家扮演幕後「首腦」，可以透過監視器觀察生存者行動，設置陷阱、生物或控制喪屍、暴君，來阻止生存者。楊承圃強調，他們並非先決定要做非對稱對戰，才開始構思劇情、玩法，「我們是從這些Focus、這些Point去想出來的。」
開發過程中的另一個難題，是如何營造對戰遊戲的節奏、以及玩家間的互動。「《惡靈古堡》本來就是一種比較慢的、偏重氣氛的恐怖遊戲；我們這邊要做像這種PK遊戲的話，那到底要怎麼樣保留那種感覺？」楊承圃舉例，在開發階段時，首腦本來還可以設置嚇人的聲音，或是假屍體；但去年遊戲在東京電玩展開放玩家試玩時，「就發現玩家把它當成是另一個玩家，不管就直接衝。」因此這些設定後來都拿掉了。
互動方面，由於扮演首腦的玩家主要是透過監視器來觀察生存者玩家的動態，「那這也會延伸出一些問題。」李健源進一步說明：「比方說，首腦是透過很高的監視器（觀察），那與下面的生存者之間要怎麼互動？因為很有可能你不會注意到他，就是我們要去提高他們之間的互動性，讓他們感覺上真的有在對戰的感覺。」因此後來遊戲中的生存者也多了破壞監視器的手段，有首腦也能透過操控機槍監視器攻擊生存者，增加更多互動與對抗。
